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目的：提高兒童用藥的安全性、有效性及可及性。方法：梳理1999年至2017年日本兒童藥品審批上市的相關政策，總結日本藥品說明書兒童用藥信息修訂和更新情況；梳理我國2003年至2021年為促進兒童藥品研發提出的政策法規，分析我國所取得進展和存在的問題，并提出相關建議。結果：日本兒童用藥研發采取激勵政策，成果顯著，對我國兒童用藥相關政策法規的制訂具有借鑒意義。日本兒童用藥管理成果體現在補充了兒童用藥的新適應證，完善了兒童用藥信息，如不同年齡段兒童腫瘤藥物劑量區分、不同疾病兒童激素劑量區分、常見藥物的兒童服用劑量。結論：建立適合中國國情的兒童用藥制度，包括成立兒童用藥小組，促進兒童用藥的審批，編寫兒童藥品目錄；以高質量用藥指南，國外實例、藥品說明書或政府發布的最新藥品安全性信息為依據，及時更新我國藥品說明書信息，對超藥品說明書用藥進行管制；鼓勵開展兒童用藥臨床試驗，成立醫療機構共享網絡，提高研發效率；建立兒童臨床用藥數據庫，收集常見兒童疾病和兒童藥品不良反應。

關鍵詞：兒童用藥；審批上市；政策法規；中國；日本

Key words： pediatric medication；approval and marketing；policy and regulation；China；Japan

中圖分類號：R95  文獻標志碼：A

兒童體內藥物的吸收、分布、代謝、排泄及藥物的臨床反應均不同于成人，且不同成長階段的兒童對藥物的代謝和清除能力具有非線性差異。目前，我國多數藥品尚未開展針對兒童的藥物劑量學、藥代動力學和藥品不良反應的研究，藥品說明書并未注明準確的兒童使用劑量。作為藥學服務的特殊群體，兒童用藥僅占所有藥品種類的10%，且我國兒童使用藥物中有90%為非兒童專用藥，故兒童用藥存在著嚴重安全隱患。我國兒童用藥的突出問題包括藥品種類少、劑型規格少、超藥品說明書用藥泛濫、藥品定價不合理等。目前，日本的藥物研發法案仍以《藥事法》（PAL）為主，兒童藥物研發面臨的困境包括藥物研發時人口不足、藥物市場以仿制藥為主等。盡管如此，日本兒童藥品研發方面所采取的政策仍值得我國參考與借鑒。本研究中梳理了日本為促進兒童用藥發展采取的系列政策及實施成果，分析我國兒童用藥管理及研發方面存在的問題，旨在為我國兒童用藥政策的制訂提出建議。現報道如下。

1.1 激勵政策

日本厚生勞動省（MHLW）和獨立行政法人醫藥品醫療器械綜合機構（PMDA）采取集中策略，以促進兒童用藥的發展。1999年至2017年，日本為促進兒童用藥發展而采取的策略見表1。

2017年12月，《人用藥品注冊技術要求國際協調會議E11（R1）：兒童藥物臨床研究指南》修訂后在日本實施，其影響主要體現在以下5個方面。

1）MHLW在醫療需求高的地區加強了對未經批準的藥品和超藥品說明書藥品的發展計劃的實施。雖然專注于兒童藥品，但促進兒童藥物開發是其主要目標。MHLW發布的相關文件中指出，超藥品說明書用藥可參照國外實例及國外藥品說明書，以及政府發布的最新藥品安全性信息。為此，日本設立了負責藥品信息的獨立機構，以跟蹤超藥品說明書用藥的研究及藥品說明書的更新，以便藥師可及時獲取藥物的安全性信息。

2）通常在藥物批準后的8年內，收集含有新活性成分藥物的有效性和安全性信息。MHLW允許將這一重新評估期延長2年，以便在批準申請期間或批準成人藥物后，為開發兒童藥物申請臨床試驗。

3）2010年11月，MHLW和日本學術界建立了日本兒童試驗網絡，通過連接醫療機構作為整體進行兒童藥物的臨床試驗。

4）2011年11月，PMDA成立兒童藥品工作組，成員包括多個醫療機構兒科醫師和藥師，用于加強與國外藥物監管機構在兒童藥品方面的合作，以及國內醫藥研發機構之間的信息交換。

5）MHLW通過兒童藥價格加算政策提高兒童用藥價格，以激勵企業進行兒童用藥的研發。兒童藥價格加算分為兒童新藥初次定價補正加算和目錄內新增兒童適應證加算，加算幅度均為5%～20%。此外，對于符合“鼓勵創新，消除超適應證用藥”條件的兒童藥物，以間接價格補償，并在通過衛生技術評估調整藥品價格時特別考慮兒童因素。

1.2 成果

1.2.1 兒童藥品適應證的補充

日本的兒童藥品市場日益龐大，與其他歐美國家相比雖存在差距，但仍扮演著世界兒童用藥的領軍角色。根據PMDA網站發布的《藥品獲批項目清單》，2007年1月至2021年8月，日本批準用于兒科適應證的藥物數量為290種，包括對已有藥品進行兒科適應證的探索及新型兒童用藥的開發。2011年始，日本兒童用藥的獲批主要是兒科新適應證的補充。PMDA公布的數據顯示，審批上市的藥物種類繁多，類別范圍廣泛，包括神經系統、呼吸系統、循環系統、抗菌藥物類、診斷試劑、血液制品、生物制劑、抗腫瘤藥物等，其中神經系統藥物、抗菌藥物和循環系統藥物獲批數量居前3位。

1.2.2 兒童用藥信息的完善

兒童用藥的研究使大量的臨床藥物信息得到補充，極大程度地提高了兒童用藥的安全性和可靠性，也擴大了臨床兒科藥物種類。根據PMDA網站上給出的數據，統計2004年至2021年的兒童用藥信息補充情況，詳見圖1。

大量兒科研究促進兒童用藥標簽信息的補充，同時更多臨床試驗數據支持藥物的臨床使用，一定程度上提高了兒童用藥的安全性及有效性。兒童用藥的信息完善體現在以下4個方面。

1）補充藥品應用信息，擴展其功能性。增加了兒童用藥的新適應證。

2）將劑量更加精準化，保證其安全性。對于一些兒童抗腫瘤藥物在不同年齡段兒童的使用劑量，給予了更加詳細的區分。

3）補充了一些激素應用于不同兒童疾病時的劑量區分，以減少藥品不良反應的發生。

4）增加了兒童用藥的有效性信息，對于一些常見藥物，增加了兒童服用劑量。

與其他發達國家相比，我國對于兒童用藥的研發在近10年才逐漸重視起來，為促進兒童用藥的研發，我國相繼出臺了系列相關政策（表2）。

2014年發布的《關于保障兒童用藥的若干意見》提出，加快審評促進研發創新，加強政策扶持保證供應，提高臨床使用綜合評價能力，強化監督管理保證安全，中西藥并重發揮中醫特色，加強合理用藥宣傳，一定程度上緩解了兒童用藥適宜品種少、劑型和規格不足、處方不規范和用藥不合理等一系列問題。目前，我國在兒童藥品的研發和臨床試驗方面仍面臨著困境，實施過程中由于成本效益差、知情同意困難、依從性差、獲取信息困難，兒童臨床試驗的積極性也普遍較低。一是我國我兒童用藥的研發動力不足，新藥研發的投入巨大，但對于兒童群體其利潤不成正比，臨床治療普遍采取超藥品說明書用藥、減少劑量用藥等。故兒童用藥研發的積極性難以提高。二是兒童受試者招募困難，兒童參與臨床試驗需征得監護人同意。雖然兒童用藥的臨床試驗審查條件更嚴格，但監護人對于臨床試驗普遍保持拒絕態度，在有其他治療方法的情況下，多拒絕參與臨床試驗。三是我國的醫療機構很少開展兒科用藥上市前的臨床試驗。

2020年發布的《真實世界證據支持藥物研發與審評的指導原則（試行）》中明確指出，真實世界研究作為一種新研究方法，可用于支持兒童藥物的研發與審評，為新藥注冊、擴展兒童適應證、完善兒童劑量方案等提供支持。其用于促進我國兒童用藥研發主要有以下4種情形：1）用于研究藥物上市后的臨床效應，觀察藥物的長期療效及其對兒童生長和發育的影響。2）對于境外批準用于成人和兒童、我國批準用于成人的藥品，采用外推的方式研究其在兒童治療中的影響。3）利用超藥品說明書用藥的數據支持其在兒童的應用，一定程度上降低了藥物研發的成本。4）對于罕見病用藥，真實世界數據可作為外部對照。

3.1 成立兒童用藥小組

我國兒童藥品數量少、劑型及規格缺乏是目前面臨的主要問題。據統計，浙江醫科大學附屬兒童醫院1991年庫存藥品616種，其中兒童規格藥品36種，占5.84%。1992年，上海醫藥公司供應藥品目錄有2481種，其中兒童規格219種，僅占8.83%。原國家食品藥品監督管理局的一項統計表明，我國90%的藥品沒有兒童劑型。對比中國《國家基本藥物目錄（2012年版）》、World Health Organization Model List of Essential Medicines for Children（8th list）、《中國國家處方集：化學藥品與生物制品卷（兒童版）》，可從中遴選出兒童基本藥物327個，涉及藥理作用類別25個。其中，排名前3的分別為抗微生物用藥、心血管系統用藥和抗腫瘤藥物；耳鼻喉科用藥數量最少，僅氧氟沙星1種。

我國可借鑒日本建立兒童用藥小組的措施，在國家藥品監督管理局成立兒童用藥小組，以促進兒童用藥審批和兒童藥品目錄編寫。可通過對過往兒童用藥情況的調查和咨詢收集情報，每年召開1次針對國內兒童用藥最新進展的學術會議，通過學術講座的方式提供醫療機構與學術界交換意見的機會。還可與海外的監管機構合作，將兒童藥物的臨床試驗對象拓展至國際層面，對于國外已進行臨床試驗而我國未上市的藥物給予更低門檻，為兒童臨床用藥提供更多選項。

3.2 對超藥品說明書用藥進行管制

《醫療機構藥事管理規定》第十八條，《中華人民共和國執業醫生法》第二十五條，《中華人民共和國藥品管理法》第七十二條和第七十三條，《處方管理辦法》第十四條和第三十三條等多部法規對藥品的使用進行了規定，但均未明確超藥品說明書用藥的定義或許可超藥品說明書用藥。原則上醫師只能在藥品說明書允許的劑量范圍內使用藥品，但對于兒童，多數情況醫師只能根據臨床經驗開具處方。四川大學華西第二醫院2010年的一項有關超藥品說明書用藥的調查中顯示，排除干擾項，在749例患兒中按患兒、用藥醫囑、藥品計，超藥品說明書用藥發生率分別為98.00%，78.96%，89.94%。

超藥品說明書用藥必須有充分的循證證據支持，以高質量用藥指南、國外實例、國外藥品說明書或政府發布的最新藥品安全性信息為依據，及時跟進并更新我國的藥品說明書信息。在臨床，超藥品說明書用藥需要先通過藥學部門審核，并做好患者的知情同意工作，以確保患者的用藥安全。

3.3 制訂兒童用藥定價方案

目前，對于同種藥品、不同劑型規格，我國以代表品價格為基礎，按差比價關系制訂價格，如8mg×1000片/瓶的鹽酸溴己新片價格為16.79元，8mg×100片/瓶的價格僅為1.84元。可見，更小規格包裝售價更低，但基本無市售。國家發展和改革委員會等八部委印發的《關于進一步整頓藥品和醫療服務市場價格秩序的意見的通知》要求，醫療機構執行銷售藥品順加價不超過15%。以鹽酸溴己新片為例，兒童治療1個療程約5～7d，僅需約10粒。若按臨床需要生產小規格包裝，定價約0.20元，生產企業無利潤或利潤空間有限，而醫院銷售僅能加價0.03元，無法承擔藥品儲存與調劑成本。

參照日本對兒童藥品的定價原則，日本通過對兒童新藥初次定價補正加算、目錄內新增兒童適應證加算等對兒童藥的價格進行直接激勵。我國可對首次進入醫保目錄的創新兒童藥予以一定幅度的價格加成，可在我國談判藥品準入及價格測算的過程中將兒童藥作為單獨考察因素，在我國醫保基金支付承受能力的基礎上進行加價考慮，在一定程度上保障其價格。

3.4 鼓勵進行兒童用藥臨床試驗

在美國國立衛生研究院臨床試驗注冊管理中心（https：//clinicaltrials.gov/）以干預性研究（Interventionalstudies）、中國（China）、臨床試驗（PhaseⅠ，PhaseⅡ，PhaseⅢ，PhaseⅣ）進行篩選，共篩選出12 171項臨床試驗（截至2022年1月），其中兒科臨床試驗占12.14%。以相同條件篩選出日本臨床試驗共5 484項，其中兒科臨床試驗764項，占13.93%，較我國高1.79%。

我國應對兒童藥品研發給予政策和經濟上的支持，包括但不限于貸款優惠、稅收優惠、定價等政策。兒童藥品的研發離不開政府和研究人員的支持，但首先要解決利益和風險的問題。政府可給予企業資金上的幫助或定向采購以降低成本，或給予一些名譽上的獎勵。各大醫療機構之間可成立共享網絡，進行有效的情報交流，完善藥品信息，盡量避免意義不大的兒童臨床試驗，提高研發效率。此外，由于兒童的生理特點和成人不同，我國可針對不同年齡段的兒童建立兒童臨床用藥數據庫，用于收集常見兒童疾病和兒童藥品不良反應，為兒童患者提供更加安全、有效的用藥服務。