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目的：為經皮給藥系統（TDDS）藥物后續研究的開展提供參考。方法：檢索incoPat數據庫2011年至2021年TDDS藥物專利相關信息，分析專利申請及公開、專利持有人國別分布、專利持有人全球分布、我國專利持有人分布情況；檢索國家藥品監督管理局數據庫，分析我國TDDS藥物上市情況；檢索美國食品和藥物管理局數據庫，分析相關藥物美國上市情況；檢索ClinicalTrials數據庫2011年至2021年相關藥物中美兩國臨床試驗開展情況，分析相關藥物上市/臨床試驗開展狀況。結果：2011年至2021年，共有TDDS藥物相關專利4 386件，其中我國居首（878件，20.02%，未統計澳門特別行政區數據），美國次之（599件，13.66%）；全球TDDS藥物相關專利持有人排名前10中有企業6家、高等院校2所、個人（持有者）2名，我國僅有中國藥科大學入圍；我國TDDS藥物相關專利持有人排名前10中包括高等院校/科研院所8家及企業2家。我國已上市的TDDS藥物共5種，其中國產藥物2種（涉及5家企業）、進口藥物3種；處于臨床試驗階段的共8種，其中7種處于臨床試驗Ⅰ期、1種處于臨床試驗Ⅲ期。美國已上市的TDDS藥物共21種，涉及生產企業69家；2種處于正在試驗新的適應證階段；2種處于臨床試驗Ⅱ期，1種處于臨床試驗Ⅲ期。結論：TDDS有廣闊的應用潛力，我國在該領域專利數量雖為全球最多，但當前仍轉化乏力，藥品生產企業應深化與醫療機構/高校院所的合作，提高專利技術轉化成效。

關鍵詞：經皮給藥系統；透皮貼劑；專利分析；incoPat數據庫

Key words:transdermal drug delivery system；transdermal patch；patent analysis；incoPat database

中圖分類號：R95  文獻標志碼：A

給藥系統是物理化學技術的集合，藥物通過該系統被遞送至靶細胞、靶組織、靶器官，發揮其生物活性。藥物遞送系統既涵蓋了藥物的配方組成，也包括給藥途徑。依據給藥途徑的不同又分為口服給藥、注射給藥、吸入給藥、經皮給藥等系統，其中經皮給藥系統（TDDS）可使藥物經皮膚吸收進入血液循環系統，進而發揮全身作用。該途徑具有避免藥物首過效應、血藥濃度穩定、患者用藥依從性好的特點，成為近年來藥物研發領域的熱點，被認為是口服給藥和注射給藥的一種理想替代方式，越來越受臨床青睞。專利是技術開發重要的成果表現形式，專利申請則可有效保護發明創造成果，維護知識產權。隨著全球科技競爭的日趨激烈，專利申請數量不斷增長，前沿領域關鍵技術的專利競爭也成為各國競爭的熱點。通過某一領域的專利分析，可了解相關領域專利申請的發展歷程，掌握當下該技術領域研發創新的熱點和關鍵點，也有利于研究機構制訂發展戰略，提高研發效能。本研究中在專利視角下分析了TDDS藥物的研發趨勢及現狀，現報道如下。

1.1  檢索策略

檢索2011年至2021年incoPat全球專利數據庫數據，收集TDDS藥物專利相關信息，包括專利申請及公開、專利國別、專利持有人等數據。檢索策略為（TIAB=（transdermal drug delivery）OR TIAB=（transdermalpatch））AND（AD=［20110101 TO 20211231］）。對于藥品上市情況，以“透皮”為關鍵詞在國家藥品監督管理局（NMPA）藥品數據庫對國產及進口藥品進行模糊檢索，以“transdermal”為關鍵詞檢索美國食品和藥物管理局（FDA）網站的“橙皮書”（Orange Book）。對于藥物臨床試驗開展情況，檢索ClinicalTrails數據庫中TDDS藥物臨床試驗信息，在other terms項下以“transdermal“為關鍵詞檢索，時間區間為2011年1月1日至2021年12月31日，國別為United States/China。

1.2  研究方法

通過實證分析、比較分析、系統分析、文字論述與圖表描述等方法對獲得的專利文獻做時間、空間分布及專利組別分類研究。

2.1  檢索結果

經同族合并、人工去重后，共檢索到專利文獻4 385條，2 140個專利族可用于本研究后續分析。

2.2  專利申請及公開情況

2011年至2021年，全球TDDS藥物研發領域專利申報呈總體平穩態勢，共有1 975個（92.29%）專利族公開。由于專利公開和專利申請相比有一定滯后（一般發明專利在申請后3～18個月公開），因此，會有某年度公開專利多于該年度申請專利情況。詳見圖1。

2.3 專利持有國家/地區排名

2011年至2021年，全球共有TDDS藥物相關專利4 385件，其中，我國專利持有數居首（878件，含臺灣地區的33件和香港特別行政區的31件，20.02%），美國次之（599件，13.66%），兩國在TDDS藥物專利研發領域大幅領先；其他國家專利持有數分別為韓國125件（2.85%），印度119件（2.71%），加拿大104件（2.37%），日本99件（2.26%），歐盟成員國54件（1.23%），英國33件（0.75%）。

2.4 專利持有人分析

全球：全球TDDS藥物相關發明專利持有人排名前10中有企業6家、高等院校2所、個人（持有者）2位。詳見圖2。企業申請人中Noven Pharmaceutical Inc.，3M Innovative Properties Company，Alza Corporation，Lts Lohmann Therapie Systeme AG，Corium International Inc.均為美國公司；Mylan Technologies Inc.為荷蘭公司。高等院校申請人包括我國的中國藥科大學及美國的The University of California。個人申請者JAMES H KULP及JAMES H LEE所涉及的專利均為共同申報。

中國：我國TDDS藥物相關專利主要來自高等院校/科研院所，持有人排名前10的單位中，高等院校/科研院所8家，企業2家。詳見圖3。

2.5 藥物上市及臨床研究狀態

中國：我國已上市的TDDS藥物有5種，其中僅可樂定透皮貼劑與芬太尼透皮貼劑有國內企業生產，涉及企業5家；丁丙諾啡透皮貼劑、利斯的明透皮貼劑、格拉司瓊透皮貼劑均為進口藥品。處于臨床試驗階段的TDDS藥物共8種，其中7種處于臨床試驗Ⅰ期，1種處于臨床試驗Ⅲ期。詳見表1。

美國：FDA批準上市的TDDS藥物共21種，涉及生產企業69家。已上市藥品中尼古丁透皮貼片、睪酮透皮貼片處于正在試驗新的適應證階段；2種新藥處于臨床試驗階段，分別處于臨床試驗Ⅱ期和Ⅲ期。詳見表2。

TDDS是繼口服給藥與皮下給藥系統之后的一種新興的極具價值的給藥方式。TDDS藥物需求規模的持續擴大得益于劑型自身的優勢，一是藥物可避免消化道的影響及首過效應；二是藥物釋放持續而穩定，藥物吸收曲線變異小，安全性好；三是患者與醫師日益傾向于無痛的給藥方式，以提高用藥依從性。由于藥劑學的特點，使TDDS藥物在藥物經濟學角度也更具價值。有研究顯示，與聯用口服避孕藥相比，使用避孕藥的透皮貼劑成本-效益比更高，可使女性每2年人均減少0.03次妊娠，節省經濟開支249美元。對慢性疼痛老年患者進行疼痛管理時，相比口服曲馬多，丁丙諾啡透皮貼劑在每1萬例患者中致骨折人數減少1 058例，增量成本-效果比小于7 000英鎊。

由全球專利申請與公開情況可知，該領域的創新研究熱度持續保持穩定，意味著未來會有新的技術、制劑材料等用于藥物的透皮遞送。我國與美國占有TDDS藥物專利領域絕大部分的份額，意味著兩國既將成為TDDS藥物競爭的主要市場，也將成為該領域藥物研發的主要競爭對手。

然而，從專利現狀、藥品上市情況、藥物臨床試驗現狀看，我國均處于研究成果轉化的弱勢地位。全球專利持有數量排名前10的專利持有人，僅1家來自我國。同時，我國該領域專利持有數量排名前10的專利持有人中，僅2家為企業?？梢姡覈鳷DDS藥物創新的主力不在企業，而在高等院校。

從藥品上市情況看，自首個TDDS東莨菪堿貼片（Transdermal Scop?）于1979年在美國上市以來，FDA批準的TDDS藥物逐年增多。我國TDDS藥物研發起步較晚，首個上市的TDDS藥物是1990年上市的可樂定透皮貼片。國產的另一種TDDS藥物芬太尼透皮貼劑于2005年批準上市，而美國首款芬太尼透皮貼劑（Duragesic?）于1990年上市。上市藥品數量及國內藥品生產企業數量的不足，一定程度上與相關專利大多產自高校而非企業存在一定聯系。

我國目前處于臨床試驗階段的TDDS藥物中，奧昔布寧、鹽酸多奈哌齊、羅替戈汀、左炔諾孕酮炔雌醇均為已在美國上市的藥物，右美托咪定、妥洛特羅、利多卡因在美國無對應TDDS藥品上市，也無處于臨床試驗階段的相關藥物，但上述藥物均處于臨床試驗Ⅰ期，短期內不會上市。美國方面，僅1種藥物處于臨床試驗Ⅲ期，2種藥物正在試驗新適應證，短期同樣不會有更多新藥上市。

TDDS藥物已在疼痛、神經系統疾病、皮膚病等領域發揮了重要作用，且尚有巨大的藥學潛力可挖掘。尤其是對于需要持續給藥，口服時血藥濃度不穩定的藥物，可經由生化修飾，使其安全穩定地通過TDDS遞送至靶點。以腦血管病的治療為例，有研究團隊將尼莫地平制作成了TDDS藥物。但目前國內相關上市藥品較少，可能是由于醫療機構/科研院所研究與產業生產結合不夠緊密。

綜上所述，全球TDDS藥物具有廣闊的市場及臨床需求。在TDDS藥物創新研發領域，中國與美國是主要的專利創造者。我國雖擁有全球最多的該領域發明專利，但專利轉化嚴重不足，需臨床研究與產業發展更緊密地結合，以促進知識轉化，并進一步滿足臨床需求。